最新の研究紹介

1個の遺伝子の働きを無くしてみて、初めてわかる「遺伝子の真の機能」を求めて

―基礎生物学からヒトの病気の原因解明まで―

[ リリース： 2015.08 ]
奈良女子大学理学部化学生命環境学科生物科学コース　渡邊利雄

渡邊研究室では、1個の遺伝子がなくなった時に、個体や個体を形作る細胞のそれぞれのレベルでどのようなことが引き起こされるのかを調べるために自分たちの手で遺伝子欠損マウスを作り出しています。このマウスを用いて、遺伝子の本来の機能とその機能異常が引き起こす病気に関して研究しています。細胞内の物流輸送に関連していると思われる遺伝子で、かつヒトの病気との関連が疑われているものを選んで研究対象としています。ここでは、ヒトの病気との関連を明らかにし、最近公表した3つの研究について紹介します。

（１）CALM（カルム）の機能低下はアルツハイマー病の予防となりえる可能性がある

研究の背景：

細胞内の物流輸送時に輸送箱として使われる分子を集めるCALM（カルム）は大規模ゲノム解析からアルツハイマー症の危険因子として推定されていましたが、本当に危険因子なのか、どの様にして関与するのかはこれまで研究されていませんでした。

研究成果･意義：

東京大学薬学系研究科との共同研究により、CALM（カルム）の低下がアルツハイマー症の原因物質のアミロイドベータタンパク質の生成量を低下させることを新たに発見しました（図１）。CALM（カルム）の働きを、細胞レベルと個体レベルとの両方の実験で実際に確認した世界初の研究です。今後、CALM（カルム）を介するアルツハイマー症の発症の解明が進めば、新しい治療薬の開発に貢献することが期待されます。本研究には、本学学生の鈴木麻衣が参画しました。なお本研究は文部科学省科学研究費補助金、奈良女子大学プロジェクト経費などの助成を受けて行われました。この研究成果は、2014年にNature Communicationsに発表しました。

（２）CALM（カルム）が持つ核外排出配列と融合することでエピジェネティック因子のAF10が白血病を引き起こす

研究の背景：

AF10はCALM（カルム）と融合してCALM-AF10となり白血病を引き起こすことが知られていましたが、何故CALM（カルム）と融合することが必要なのかは全く分かっていませんでした。

研究成果･意義：

国立がん研究センター研究所との共同研究により、CALM（カルム）分子の機能解析から、CALM（カルム）が持つ核外排出配列（NES配列）のみとAF10の融合体で白血病が引き起こされる「まったく新しい白血病発症機構」を発見しました（図2）。この発見により、核外排出機構の機能阻害を指標とする新しい治療薬の開発に貢献することが期待されます。本研究には、本学学生の鈴木麻衣が参画しました。なお本研究は文部科学省科学研究費補助金、奈良女子大学プロジェクト経費などの助成を受けて行われました。この研究成果は、2014年にCancer Scienceに発表しました。

（３）不明であった皮膚がんを抑え込む機構を解明

研究の背景：

癌遺伝子変異を引き起こす段階と、癌細胞の暴走を促進する2つの段階を経て皮膚がんとなります。大規模遺伝子解析で、脱リン酸化酵素PP6 の失活が癌細胞の暴走促進要因候補として注目され始めましたが確証はありませんでした。PP6は細胞内の物流輸送の配送センターであるゴルジ体の機能とも関連があるとされていました。

研究成果･意義：

宮城県立がんセンター研究所との共同研究で、PP6がなくなると暴走を促進する薬剤なしに癌が生じることを明らかにしました。 PP6 は皮膚癌細胞の暴走を抑え込むブレーキ役の「癌抑制遺伝子」であることが初めて示されました（図 3）。この発見により、脱リン酸化酵素の活性促進を指標とする新しいがん予防・治療薬の開発や診断に貢献することが期待されます。
本研究には、本学学生の小河穂波、岸本綾子、鈴木麻衣が参画しました。
なお本研究は文部科学省科学研究費補助金、奈良女子大学プロジェクト経費などの助成を受けて行われました。この研究成果は、2015年にOncogeneとCancer lettersのオンライン版にて先行発表しました。

関連論文

１）Kunihiko Kanatsu, Yuichi Morohashi, Mai Suzuki, Toshio Watanabe, Taisuke　Tomita and Takeshi Iwatsubo. (2014)
Decreased CALM expression reduces Ab42 to total Ab ratio through clathrin-mediated endocytosis of g-secretase.
Nature Communication , DOI: 10.1038/ncomms4386.
http://www.readcube.com/articles/10.1038/ncomms4386

２）Kunihiko Kanatsu, Yukiko Hori, Sho Takatori, Toshio Watanabe, Takeshi Iwatsubo, and Taisuke Tomita. (2016)
Partial loss of CALM function affects g-secretase-mediated Ab42 production and amyloid deposition in vivo.
Human Molecular Genetics,　in press.
http://hmg.oxfordjournals.org/content/early/2016/07/20/...

３）Mai Suzuki, Kazutsune Yamagata, Mika Shino, Yukiko Aikawa, Koichi Akashi, Toshio Watanabe and Issay Kitabayashi. (2014)
Nuclear export signal within CALM is necessary for CALM-AF10-induced leukemia.
Cancer Science, 105, 315-323.
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/cas.12347/abstract...
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4317939/

４）Katsuhisa Hayashi, Yuki Momoi, Nobuhiro Tanuma, Ayako Kishimoto, Honami Ogoh, Hiroyuki Kato, Mai Suzuki, Yoshimi Sakamoto, Yui Inoue, Miyuki Nomura, Hiroshi Kiyonari,　Masato Sakayori, Kayoko Fukamachi, Yoichiro Kakugawa, Yoji Yamashita, Shigemi Ito, Ikuro Sato, Akira Suzuki, Miki Nishio, Masami Suganuma, Toshio Watanabe and Hiroshi Shima. (2015)
Abrogation of protein phosphatase 6 promotes skin carcinogenesis induced by DMBA.
Oncogene 34, 4647-4655.
http://www.nature.com/onc/journal/v34/n35/full/onc2014398a.html
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25486434

５）Hiroyuki Kato, Nobuhiro Tanuma, Katsuhisa Hayashi, Koreyuki Kurosawa, Yuki Momoi, Honami Ogoh, Masato Sakayori, Yoichiro Kakugawa, Yoji Yamashita, Koh Miura, Shigemi Ito, Ikuro Sato, Natsuko Chiba, Toshio Watanabe and Hiroshi Shima. (2015)
Loss of Protein phosphatase 6 in mouse keratinocytes increases susceptibility to ultraviolet-B-induced carcinogenesis.
Cancer Letters, 365, 223-228.
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304383515003729

ページの先頭へ戻る